Откуда злокачественная опухоль получает энергию, необходимую для продолжения роста? Это центральный вопрос исследований раковых заболеваний. Ведь если известен источник энергии, возможно, можно перекрыть опухоли будущее, так сказать, «уморить опухоль голодом».
Основы для этого заложили исследователи и медицинские работники Технического университета Мюнхена (TUM) в университетской клинике Рехтс дер Изар и в ZIEL – институте питания и здоровья в Фрайзинге, в сотрудничестве с коллегами университета Регенсбурга, Дрездена, Ляйдена (Нидерланды) и колледжа Вейлла Корнелла в Нью Йорке. Они впервые предоставили доказательства того, что метаболизм жиров в здоровых клетках слизистой кишечника и в клетках рака кишечника «принципиально различается», как утверждает профессор Клаус-Петер Янссен, биолог в хирургической клинике и поликлинике университетской клиники Рехтс дер Изар. «Из этого могут вытекать новые возможности терапии рака, применяемые непосредственно в изменённом метаболизме опухоли». Результаты их работы уже были опубликованы в авторитетном профессиональном журнале «Гастроэнтерология».
Метаболизм жиров: здоровые клетки отличаются от раковых клеток
«Некоторые измерения уже указывали на то, что существуют значительные различия в метаболизме жиров в здоровых клетках и в раковых клетках», поясняет Янссен. Тем не менее: результаты этих работ были очень противоречивыми. Так, некоторые исследования подтверждали наличие этих различий, другие давали противоположный результат. «Этот вопрос до сих пор остаётся очень спорным», — подтверждает Янссен.
Для того, чтобы внести ясность, хирурги из клиники Рехтс дер Изар взяли образцы тканей из оперативно удалённых опухолей у 144 пациентов и пациенток с раком кишечника. Образцы тканей были немедленно подготовлены на месте и затем проанализированы в институте ZIEL в Фрайзинге, Мюнхен, а также в университетской клинике Регенсбурга посредством «масс-спектрометрии». Это биохимический метод исследования, при помощи которого после специальной подготовки определяются вид и масса определённых молекул в ткани посредством количественного анализа – в данном конкретном случае речь шла о почти 200 различных липидов.
Для того, чтобы доказать, что результаты измерений не являются случайными, а поддаются воспроизведению, пациенты и пациентки были разделены на две группы («когорты»), отобранные образцы тканей были проанализированы по отдельности для последующего сравнения друг с другом. Дополнительно было выполнено сравнение анализов другой группы, в которую входили 20 пациентов и пациенток с раком кишечника, независимое исследованные которых было проведено в университете Дрездена.
Ключевое слово – «липидомика» — новое поле для исследований
Метаболизм здоровых и больных клеток отличается – и, тем самым, различаются тип и количество возникающих в ходе метаболизма молекул, таких как сахар, белки и липиды, т. е. жироподобные молекулы. Липиды важны для получения энергии и хранения клетки, в качестве компонента её мембраны и в качестве сигнальной молекулы. «Совокупность всех липидов клетки называется липидомой», — поясняет профессор Клаус-Петер Янссен. Отсюда происходит «липидомика» – «совершенно новое поле для исследований». В рамках этих исследований выполняют сравнение «липидомы» различных клеток для того, чтобы сделать соответствующие выводы. Так, например: чем отличается липидный профиль клетки рака кишечника от здоровой клетки кишечника? И: можно ли, используя эти знания, разработать новые действующие вещества? «Липидомика» является частью «метаболомики». Эта область науки включает все продукты метаболизма клетки, «метаболом». До настоящего времени в центре внимания многих рабочих групп находились нуклеиновые кислоты (например, ДНК) и белки, которые легче проанализировать. Липиды не только чувствительнее. «Их измерение при помощи обычных методов в течение долгого времени было крайне затруднено», — утверждает Янссен. «Лишь после того, как это изменилось, они попали в центр внимания».
Подобно отпечатку пальца: доказано наличие специфической липидной подписи клеток рака кишечника
Так, исследователи во всех трёх когортах получили доказательства того, что «клетки рака кишечника фактически имеют специфическую липидную подпись», — утверждает Янссен, т. е. они обладают определённым профилем различных липидных молекул – «в некотором смысле отпечатком пальца, при помощи которого можно с крайне высокой степенью надёжности отличить раковые клетки от нормальных клеток. Эта подпись также имеет прогностическое значение, т. е. позволяет делать выводы о динамике заболевания».
При этом изменения в «липидоме», совокупности липидов в клетке, преимущественно касались так называемых сфинголипидов и глицеролипидов. Эти различия нашли отражение на геномном уровне: так, исследователи обнаружили, что активность определённых генов, поставляющих план построения для определённых ферментов, также сильно изменилась.
Ферменты – это функциональные белки, которые кроме прочего имеют значение для производства продуктов метаболизма, таких как липиды. Именно здесь можно вмешаться, чтобы отрезать раковые клетки от подачи энергии и тем самым затормозить их рост – находя действующие вещества, целенаправленно активирующие или подавляющие отдельные эти ферменты, чтобы тем самым медикаментозно уморить рак голодом.
Решающее значение имеет тесное сотрудничество исследователей и медицинских работников
При этом решающее значение для прорыва в спорном вопросе относительно различий в липидной подписи имело тесное сотрудничество и пространственная близость исследователей и медицинских работников в университетской клинике Рехтс дер Изар, а также сотрудничество с коллегами из Технического университета Мюнхена в Вайэнштефане, которое редко существует в такой форме. При этом в данном случае оно имело крайне большое значение. Ведь: «липиды в образцах ткани являются особенно чувствительными молекулами, которые частично быстро изменяются и легко распадаются», — поясняет Янссен. Таким образом, если отобранная опухолевая ткань не будет сразу же после забора подвергнута шоковой заморозке, дальнейшей профессиональной обработке и сохранена, часть особо чувствительных липидов уже будет разрушена, и результат анализа будет сфальсифицирован. Именно это возможно стало причиной противоречивости данных предшествующих исследований: не везде обеспечивается такое тесное сотрудничество. Янссен и его коллеги в своей актуальной работе также чётко доказали то, что хранение образцов ткани при неоптимальных условиях и в течение длительного времени изменяет липидный профиль. Они смогли показать то, что некоторые липиды в образцах ткани остаются стабильными, таким образом, они хорошо подходят на роль «биомаркеров», другие, напротив, быстро распадаются, часть из них полностью изменяется уже через час после операции.
Издание: Aktuell 01.2022 / Klinikum rechts der Isar
